News
News
Çiftin her ikisine ait üreme hücreleri elde edildiğinde laboratuvar ekibi in-vitro yani vücut dışı koşullarda döllenme işlemini gerçekleştirmektedir.
Bu yöntemde erkek ve kadın üreme hücreleri vücut sıcaklığındaki uygun bir ortamda 48 saat bekletilmektedir. Bu sürede elde edilen yumurtaların yaklaşık yarısında döllenme oluşmaktadır. O zaman bu döllenmiş yumurtalar embryo (cenin) olarak adlandırılmakta ve son hedef olan kadın rahmine yerleştirilmektedir. Embryolar rahim içerisine rahim ağzından ince bir kateter ile yerleştirilmekte ve bu işlemler sonucu kadınların yaklaşık %50sinde gebelik oluşmaktadır. Ancak bu gebeliklerin bir kısmı düşük ile sonlanmakta ve tedaviye giren çiftlerin uygulama başına yaklaşık % 40ında çocukları olabilmekte, bu oran birçok uygulama sonucu % 70-80lere çıkabilmektedir. Geri kalan % 20-30luk grup modern tıbbın bütün olanaklarına rağmen günümüzde çocuk sahibi olamamaktadırlar.
Genel Bilgiler
Tüpbebek, klasik yöntemler ile gebe kalamayan kadınlarda uygulanan bir tedavi şekli olup, erkek (sperm) ve dişi (yumurta) döl hücrelerinin laboratuvar koşullarında birleştirilmesi sonucunda oluşan embryoların, rahime transferi ilkesine dayanır. Laboratuvar koşullarında gerçekleştirilen döllenme, kendiliğinden (in vitro fertilizasyon) ya da insan eliyle, tek yumurta içine tek sperm verilmesi ile (mikroenjeksiyon) sağlanır.
Tüpbebek, önceleri enfeksiyon veya cerrahi işlem sonucunda tüplerinde kalıcı hasar oluşan kadınlarda uygulanmaya başlanmış, kısa bir süre sonra ise, kısırlığa yol açan diğer nedenlerin tedavisinde de kullanılır olmuştur. Bugün, endometriosis, nedeni açıklanamayan kısırlık olguları ve erkeğe bağlı kısırlıkta tüpbebek yöntemleri ile başarılı sonuçlar alınmaktadır. Özellikle son yıllarda uygulanmaya başlanan mikroenjeksiyon, sperm sayısının çok düşük olması ve hatta menisinde hiç sperm olmamasına karşın, testisinde sperm bulunan erkeklerin tedavisinde bir devrim olarak nitelendirilmektedir.
Tüpbebek yöntemlerinde kadının yumurtalıklarının uyarılması, çeşitli ilaçlarla (HMG: Humegon, Pergonal, Menogon veya FSH: Metrodin, Follegon) sağlanır. Yumurtalıkların uyarılmasının amacı, embryo oluşturmaya aday çok sayıda yumurta elde etmektir. Çok sayıda embryonun rahim içine yerleştirilmesinin (embryo transferi) gebelik şansını artırdığı gösterilmiştir (gebelik oranları, bir embryo yerleştirildiğindeyaklaşık %10, üç embryo yerleştirildiğinde ise %40-50 civarındadır). Merkezimizde özel durumlar dışında üç embryo rahim içine yerleştirilmektedir.
İlk görüşme: Çiftin hangi tedavi yöntemine uygun olduğuna karar vermek amacını taşır. Görüşme sırasında çiftin öyküsü alınır, önceden yapılmış olan tetkikler değerlendirilir ve kadın ile erkek muayene edilir. Erkeğin değerlendirilmesinin temelini Semen Analizi oluşturur. Bu analizin Tüpbebek ünitemizin laboratuvarında yapılması gereklidir. Kadının jinekolojik muayene ve ultrason incelemesi yapıldıktan sonra, Smear testi ve çeşitli bakteriyolojik incelemeler için numuneler alınır. Adetin üçüncü günü yapılan hormon tetkikleri ile, yumurtalıkların ilaçlara nasıl cevap verecekleri önceden anlaşılmaya çalışılır. Daha önce çekilmemiş ya da çekildiği halde kalitesi yetersiz ise rahim ve tüplerin görüntülenmesi amacı ile bir rahim-tüp filmi çekilmesi gerekir. Her iki eş için AIDS, sarılık testi; yalnızca kadınlar için kızamıkçık testi ve kan sayımı istenir.
İkinci görüşme: Bunun amacı, ilk görüşmede istenen tetkikler değerlendirilerek, bir tedavi planı çizilmesi ve bunun çift ile tartışılmasıdır.
Plan yapılıp hangi ilaçların hangi protokole göre uygulanacağına karar verildikten sonra tedaviye başlanır.
Hormonların baskılanması
Tedavinin ilk aşaması yeterli sayıda döllenme yeteneğine sahip yumurta hücresi elde edebilmektir. Bu amaçla yumurtalıklar çeşitli ilaçlar ile uyarılırlar. Bu işleme kontrollü ovarian hiperstimülasyon adı verilir. İlk başarılı IVF gebeliği herhangi bir uyarının verilmediği doğal bir adet döneminde elde edilmiş olsa da, birden fazla sayıda embryo transfer edilmesi başarı olasılığını arttırmaktadır, daha fazla sayıda embryo elde edebilmenin tek yolu daa daha fazla sayıda yumurta hücresi elde etmektir. Günümüzde dünyadaki hemen hemen tüm üreme sağlığı merkezlerinde KOH uygulanmaktadır.
Yumurta hücreleri yumurtalıklar içinde follikül adı verilen kesecikler tarafından çevrelenmiş halde bulunurlar. Her adet döneminde birkaç follikül beyinden salgılanan FSH hormonunun etkisi ile büyümeye başlar ve bunlardan sadece 1 tanesi baskın hale gelerek büyümesini devam ettirirken diğerleri küçülür ve canlılığını yitirir. Follikül büyürken içindeki yumurta hücresi de olgunlaşmaya başlar.Baskın follikül yeterli büyüklüğe ulaştığında vücutta birtakım hormonal değişiklikler olur. LH adı verilen hormon ani bir artış ve takiben düşüş gösterir. Bu değişim follikülün çatlamasına neden olur ve içindeki yumurta hücresi karın boşluğuna atılır. Atılan bu yumurta tüpler tarafından yakalanır ve döllenme burada gerçekleşir. KOHun amacı normalde 1 olan baskın follikül sayısını arttırmak ve daha fazla sayıda olgun yumurta hücresi elde etmektir.
Kontrollü Ovarian hiperstimülasyon değişik ajanlarla ve değişik yöntemlerle uygulanabilir. Yumurtalıkları uyarmak amacıyla bazı hormonlar kullanılır. Bunlardan tüm dünyada en sık kullanılan klomifen sitrat (cc) olmasına karşın tüpbebek/mikroenjeksiyon ugulamamalrında tercih edilen ajan değildir. Bunun nedeni uyarılan follikül sayısının genelde yetersiz olması ve folliküllerin kontrol dışı çatlama oranlarının %30lara kadar çıkmasıdır. CC genelde aşılama tedavilerinde kullanılan bir ajandır.
Tüpbebek/mikroenjeksiyon uygulamalarında tercih edilen hormonlar Human Menopausal Gonadotrophin (hMG) ve Follikül stimüle edici (uyarıcı) hormon yani FSHdır. FSH vücutta beyin tarafından salgılanır. hMG manopozdaki kadınların idrarlarından elde edilen ve eşit miktarda FSH ve LH hormonları içeren bir maddedir. tek başına FSH ise ya bu idrarların ayrıştırılması ile ya da yeni bir teknoloji olan rekombinant teknoji ile yapay olarak üretilir.
hMG ya da FSH tek ba şı na verildiğinde kişinin kendi vücudundan salgılanan hormonlar nedeni ile folliküller kontrolsüz ve zamansız olarak çatlayabilir. Bu durumda tedavi yarım kalır. Bu duruma erken luteinizasyon adı verilir. Tüp bebek uygulamalarının ilk başladığı yıllarda tedavlerin yaklaşık %17si bu nedenle iptal edilmekteydi. Bu riski en aza indirmek için yumurtalıkları uyarmadan önce kadının kendi hormaonlarını baskılamak gerekir. Bu amaçla GnRH analogları (GnRHa) adı verilen bazı ajanlar kullanılır. GnRHa ilk önce yumurtalıklarda aşırı bir uyarıya neden olur ancak daha sonra güçlü bir baskılanma yaratır. İlk başta ortaya çıkan uyarılmaya flare-up etki adı verilir. Bu sayede olay tamamen kontrol altına alınır. Yumurtalıkların baskılanması GnRh antagonisti denilen yeni tip ilaçlarla da yapılabilmektedir. Bu ilaçlar başlangıçteki uyarıya neden olmadan doğrudan hızlı bir şekilde yumurtlamayı önlerler.
Baskılama değişik protokollere göre yapılabilir.
Kısa Protokol: GnRHa uygulamasına adet kanamasının ilk günü başlanıp tedavi sonuna kadar (çatlatma iğnesinin yapıldığı gün) devam edilir. Adet kanamasının 3. gününden başlayarak tedaviye hMG ya da FSH eklenir.
Ultrakısa Protokol: Adet kanamasının ilk günü GnRHa başlanır ve 3 gün verildikten sonra kesilir. Tedaviye hMGya da FSH ile devam edilir. Amaç sadece flare-up etkiden yararlanmaktır.
Mikrodoz kısa protokol: Diğer kısa protokollerden farkı kullanılan GnRh dozunun çok düşük tutulmasıdır. Bu amaçla eczaneden alınan ilaç tüpbebek laboratuvarında sulandırılmakta ve dozu düşürülmektedir. Bu protokol son zamanlarda yumurtalıkları zayıf olan kadınlarda uygulanmaktadır.
Uzun Protokol: Tüm dünyada en çok tercih edilen KOH protokolüdür. GnRHa uygulamasına bir önceki adet döneminin 21. günü başlanır. Takip eden adet kanamasının 3. gününde baskılanmanın olup olmadığı yapılacak olan kan testi ile anlaşılır. Kan östrojen düzeyi azalmış ise baskılanma sağlanmış demektir. Bu durumda hMG ya da FSH ile uyarı tedavisine başlanılır ancak GnRHa uygulaması sona erdirilmez. Çatlatma iğnesi yapılana kadar GnRH ve hMG ya da FSH bir arada kullanılır.
GnRh Antagonistleri: Bu tedavide adetin 2. veya 3.günü doğrudan hMG, FSH veya rekombinant ilaç başlanır. GnRh antagonistine yüksek dozda tedavi başlangıcında veya yumurtalar 14-15 mm boyutuna eriştiği zaman günlük olarak başlanır.
Kullanılacak olan ilaç miktarı hastanın yaşına ve yumurtalıkların vereceği cevaba göre büyük değişkenlik gösterir. Genç hastalarda günde 3 ampul genelde yeterli olmaktayken ileri yaşlı ya da yumurtalıklarının durumu iyi olmayan hastalarda günde 6 ya da 8 ampul gerekli olabilmektedir.
Yumurtalıkların uyarılması
Tüm protokollerde adet kanamasının 2. ya da 3. gününde temel ultrason incelemesi ve kanda östrojen tayini yapılır ve kullanılacak ilaç dozuna karar verilir. Uyarı tedavisi başladıktan sonra hasta belirli aralıklarla kontrole çağırılılr. Bu kontrollerde vajinal ultrasonografi yapılarak gelişen folliküllerin sayısı ve büyüklüğü kontrol edilir. Zaman zaman yumurtalıkların durumuna göre kanda östrojen incelemesine gerek duyulabilir.
Tedavide amaç mümkün olduğunca fazla sayıda 16-20 mm çaplı follikül elde etmektir. Takipler esnasında kan östrojen düzeyleri kontrol edilerek ilaç dozu ayarlaması yapılabilir. Hedef 14 mmden büyük folikül başına 200 pg/mL östrojen düzeyine ulaşmaktır. Foliküller yeterli büyüklüğe ulaştığında son olgunlaşmayı sağlamak için 5.000 – 10.000 ünite human chorionic gonadotropin (hCG) enjeksiyonu yapılır. Tedavinin süresi değişken olmakla birlikte kendi kliniğimizde ortalama 10.4 ± 1.7 gündür. Çatlatma iğnesinden 32-36 saat sonra yumurta toplama işlemi yapıllır.
Ultrason takipleri sırasında değerlendirilen bir diğer faktör de rahimin içini döşeyen ve endometrium adı verilen tabakanın yapısı ve kalınlığıdır. Gebelik oluştuğunda endometriuma yerleşeceğinden bunun yapısı son derece önemlidir.HCG gününde endometrium 6 mm veya daha ince olduğunda gebelik şansı azalmaktadır. Kendi uygulamalarımızda bu tür hastalardaki klinik gebelik oranı %11.8dir. Endometrial kalınlığın 14 mm den fazla olması da olumsuz etki yaratmakta ve gebelik elde edilse bile düşük olma olasılığı artmaktadır.
Ovülasyon indüksiyonunun en ciddi komplikasyonu zaman zaman yaşamı tehdit edebilecek boyutlara ulaşabilen Ovarian Hiperstimülasyon Sendromudur (OHSS). Burada salgılanan hormonların etkisi ve yumurtalıkların verdiği aşırı cevap nedeni ile karın boşluğu başta olmak üzere göğüs boşluğu cilt altı gibi bölgelerde sıvı toplanmaktadır. Ciddi vakaların hastaneye yatması gerekmektedir. Karında toplanan sıvı çok fazla olduğunda iğne ile boşaltılmakta ve alınan sıvı birtakım işlemlerden geçirildikten sonra hastaya damardan geri verilmektedir. Tedavinin süresi değişkendir. OHSS riski yüksek olan kadınlarda embryo transferi geciktirilebilir ya da iptal edilebilir.
Ovülasyon indüksiyonunun üzerinde en fazla spekülasyon yapılan uzun dönem komplikasyonu ise kansere neden olup olmadığıdır. Bu sorunun yanıtı ne yazık ki henüz bilinmemektedir.
opu1ne1.jpg
Ovülasyon indüksiyonu ile belirli büyüklüğe ulaşmış folliküller elde edildiğinde sıra bu yumurtaları dışarıda döllenmek üzere toplamaya gelir (Ovum pick-up, OPU). Toplama işleminden önce halk arasında çatlatma iğnesi olarak bilinen hCG hormonu yapılır. Toplama işlemi bu enjeksiyondan yaklaşık 32-36 saat sonra gerçekleştirilir. Yeterli ve iyi kalitede yumurta elde edebilmek için enjeksiyonun belirlenen saatte yaptırılması ve yine belirlenen saatte yumurta toplama işlemi için klinikte bulunulması son derece önemlidir. Tüp bebek uygulamalarının başladığı ilk yıllarda toplama işlemi laparoskopi ile yapılırdı. Bu hem hasta için hem de hekim için oldukça zahmetli bir işlemdi.
Günümüzde ise OPU vajinal ultrasonografi ile oldukça kolay ve konforlu bir şekilde gerçekleşmektedir. Hasta jinekolojik muayene pozisyonunda yatar ve üzeri steril örtüler ile örtüldükten ve vajina temizliği yapıldıktan sonra lokal anestezi vajinaya uygulanır ve ardından vajinal ultrasonografiye başlanır. Vajinal ultrasonografi probu üzerinde bulunan kılavuz içinden geçirilen bir iğne ile overlere ulaşılır. Her bir follükül içine girilerek içeriği özel bir aspiratör yardımı ile boşaltılır. Alınan sıvı hemen labovatuara yollanarak yumurta içerip içermediği mikroskop altında incelenir, eğer yumurta hücresi varsa ayrılır. Eğer follikülden yumurta elde edilemez ise aynı iğne içinden özel sıvı verilerek follikül boşluğu yıkanır ve içinde kalmış olabilecek yumurta alınmaya çalışılır.
yumurtaaramaai0.jpg
Bu şekilde tüm follüküller aspire edilinceye kadar işleme devam edilir. Her iki yumurtalığın aspire edilmesi yaklaşık 15-30 dakika sürer. İşlem sonrası hasta dinlenme odasına alınarak bir süre istirahat etmesi sağlanır. Lokal anesteziyi tolere edemeyen, ya da yumurtalıkların ve/veya folliküllerin özel durumu nedeni ile işlemin teknik olarak zor geçeceği düşünülen vakalarda genel anestezi tercih edilebilir.Bazen follikül sayısı fazla olmasına karşın içlerinden yumurta hücresi çıkmaz. Boş follikül sendromu adı verilen bu durumun en önemli nedenlerinden biri hastanın hCG enjeksiyonunu yanlış saatte yaptırmış olmasıdır. Bu gibi durumlarda tek taraftaki follikller aspire edildikten sonra yeniden hCG yaptırmak ve 24 saat sonra OPU işlemini di ğer yumurtalıkta tekrarlamaktır.
Oosit toplama işleminin komplikasyon oranı oldukça düşüktür. En sık karşılaşılan komplikasyon OPU iğnesinin geçtiği lateral fornikslerden olan kanamalardır. Bu kanamalar tamponlama ile kolaylıkla durdurulabilir. Çok nadiren barsak, mesane, damar gibi komşu organ yaralanmaları görülebilir. Nadir karşılaşılan bir başka komplikasyon da pelvik absedir. Endometrioma varlığı, içerdiği kanın uygun besi yeri olması nedeni ile pelvik abse açısından önemli bir risk faktörüdür. Kendi kliniğimizde de 5400 vakalık serimizde 3 hastada tubo-ovarian abse gelişmiş, antibiyotik tedavisine yanıt alınamaması üzerine o yumurtalığın ameliyat ile alınması gerekli olmuştur.
Lokal anestezi altında transvajinal OPU, genelde tolere edilmesi kolay, nispeten daha az invazif ve komplikasyon olasılığı düşük bir işlemdir.
opuguideup3.jpg
OPU işleminde kullanılan ultrason probu
OPU işleminde kullanılan iğne
opuignebr0.jpg
OPU işlemi sırasında aspire edilen folikül içeriği hemen laboratuvara gönderilir. Özel bir mikroskop ile incelenen bu sıvının içinde bulunan yumurta kültür sıvısının içine konarak inkübatöre kaldırılır. İnkübatör, sıcaklığı 37 oC, karbondioksit oranını da %5-6 düzeyinde sabit tutar. Olgun yumurta hücreleri 4-6 saat sonra döllenme için hazır hale gelmektedir. KOH sonrası çapı 18-22 mm arasında olan foliküllerin yaklaşık %80inden döllenmeye uygun olgun yumurta elde edillebilmektedir.
Kadından oositlerin toplandığı esnada erkek de sperm verir. Sperm alınması içn en ideal yöntem mastürbasyondur. Menisinde canlı sperm bulunamayan kişilerde ise cerrahi olarak sperm aranır. Elde edilen meni özel bir kap içine alınır ve likefiye olması (sıvılaşması) beklenir. Likefiye olan meni, sperm sayısı, hareketliliği ve şekli yönünden incelenir.
Tüp bebek planlanan hastalarda en önemli kriterhareketli sperm sayısıdır. İncelenen sperm döllenme için hazırlanır. Sperm hazırlaması iki nedenden dolayı önemlidir. Bunlardan birincisi menide bulunan yabancı proteinleri temizlemek, ikincisi ise bazı reaksiyonları teteikleyerek spermin hiperaktif olmasını sağlamaktır.
Yumurta kültürü ve sperm hazırlanması tamamlandıktan sonra fertilizasyon işlemine geçilir. Spermler ile yumurtalar brraya bırakılırlar. Her bir yumurta hücresi için 20.000 sperm kullanılır. Sperm parametrelerinin bozuk olduğu durumlarda bu sayı arttırılabilir. Erkek faktörü varlığında veya nedeni açıklanamamış infertilite olgularında mikroenjeksiyon (ICSI) tercih edilmelidir.İşlemden 16-18 saat sonra döllenme olup olmadığı kontrol edilir. Döllenmiş yumurtada tek olan hücre sayısı ikiye çıkmıştır.
Döllenmiş yumurtalar tekrar kültür ort***** konur ve ileri aşamalara ulaşmaları beklenir. Uygun aşamaya gelindiğinde embryolardan kaliteli olanlarından belirli bir sayıda alınarak kadının rahmi içine transfer edilir.
Embryo transferi
etkatatercz6.jpg
Elde edilen döllenmiş yumurtalar embryo olarak adlandırılır. Embryolar iki hücreli aşamadan çok hücreli blastokist aşamasına kadar herhangi bir dönemde transfer edilebilmekle beraber, en sık tercih edilen transfer zamanı 4-8 hücreli aşamadır. Embryolar bu aşamaya genellikle 2 ya da üçüncü günde ulaşmaktadırlar. Embryo transferi 2-6. günler arasında yapılabilir.
Yardımcı üreme tekniklerinde transfer edilen embryo sayısı ile klinik gebelik oranları arasında direkt bir ilişki mevcuttur. En iyi klinik sonuçlar 2-4 embryonun transfer edilmesi ile alınmaktadır. İkiden fazla sayıda embryo transfer edildiğinde çoğul gebelik oranları oldukça yükselmektedir ancak bu risk artan kadın yaşı ile birlikte azalmaktadır. Çoğul gebeliklerin komplikasyon oranlarının yüksek olması ve erken doğum gibi nedenler ile maliyetin artması nedeni ile pekçok ülkede transfer edilen embryo sayısının kısıtlanması yoluna gidilmektedir.
İkiden fazla sayıda embryo ancak 37 yaşından büyük ve daha önceki IVF/ICSI denemelerinin başarısız olduğu hastalarda yapılmaktadır. Hatta bazı çalışmacılar 35 yaşından genç her hastada sadece 1 tane blastokist transfer edilmesini önermektedirler
Embryo transferi yapılırken hasta jinekolojik muayene pozisyonunda yatırılır. Vajinaya spekulum takıldıktan sonra steril serum fizyolojik ile temizlik yapılır. Ardından özel kültür sıvıları ile rahim ağzı temizlenir. Embryolog transfer edilecek embryoları katater içinde laboratuvardan getirir. İşlemi yapacak olan hekim karından yapılan ultrason eşliğinde embryoları rahim içine bırakır.
Embryo transferi işlemi ağrılı bir işlem değildir ve anestezi gerektirmez.
İşlem sonrası endometriumu desteklemek için hastaya enjeksiyon, fitil ya da krem şeklinde hormon ilaçları verilir. Luteal faz desteği adı verilen bu tedavi eğer gebelik oluşursa 10. haftaya kadar devam eder. Gebelik oluşmayıp adet kanamasının olduğu durumlarda ise kanamanın başlaması ile birlikte tedavi kesilir.
Embryo transferi sonrası 12. günde hasta gebelik testi için çağırılır.
Gebelik Testi
Embryo transferinden 12 gün sonra hasta gebelik testi için yeniden kliniğe çağırılır. Burada ilk önce idrarda daha sonra ise kanda gebelik testi (beta-hCG) yapılır. Kanda yapılan testin sonucuna göre gebelik olup olmadığına karar verilir. Test pozitif olanlar 2 gün sonra yeniden kanda gebelik testi için çağırılır. İki testin sonuçları arasındaki ilişki değerlendirilerek gebeliğin sağlıklı olup olmadığına karar verilir. Sağlıklı bir gebelikte iki gün sonra kan beta-hCG değeri yaklaşık 2 kat artmalıdır.
Bazı durumlarda bir süre sonra kan beta-hCG değeri sıfıra iner. Bu durum biyokimyasal gebelik olarak adlandırılır.
Beta-hCGnin beklenenden daha farklı artışları ise ektopik gebeliği (dış gebelik) düşündüren bulgulardan birisidir.
12 ve 14. günlerdeki beta-hCG değerleri istenilen şekilde artan vakalar klinik gebelik olarak kabul edilir ve 2 hafta sonra ilk gebelik ultrasonu için çağırlır. Bu ilk ultrasonda rahim içinde gebelik kesesinin olup olmadığı ve eğer kese var ise kaç tane kese olduğu araştırılır. İkiz, üçüz ya da daha fazla sayıda fetus bu ilk ultrasonda görülebilir.
Zaman zaman öoğul başlayan gebeliklerde fetus sayısı düşüş gösterir. Örneğin üçüz olarak başlayan bir gebelik daha sonra iki hatta tek bebeğe düşebilir. Bu duruma spontan fetal redüksiyon adı verilir. Fazla olan bebek sayısının cerrahi olarak azaltılması ise fetal redüksiyon olarak isimlendirilir. Özellikle üçüz, dördüz ya da daha fazla sayıda bebeğin geliştiği durumlarda fetal redüksiyon diğer bebeklerin yaşam şansını yükselttiği için önerilir.
